El cuerpo humano está compuesto por cerca de 200 trillones de células, o lo que es lo mismo que decir un 2 seguido por 20 ceros, las cuáles se encargan de regular todos los procesos vitales, eso en condiciones habituales, porque éstas pueden funcionar mal o, de frentón, dejar de hacerlo debido a problemas estructurales, factores externos, interacciones con proteínas o, simplemente, porque envejecen.

Es por esto que una falla en cualquiera de los diferentes tipos de células presentes en nuestro cuerpo podría generar una enfermedad, ¿no encuentra fascinante que algo tan pequeño tenga efectos tan grandes?, pues, así piensan los científicos que, en el Centro de Biología Celular y Biomedicina de la Universidad San Sebastián (USS), desarrollan investigaciones de primer nivel para entender cómo los cambios en las células afectan la aparición distintos tipos de tumores, enfermedades neurodegenerativas o autoinmunes.

Este centro de investigación comenzó a funcionar en junio de este año y es dirigido por el doctor Alfonso Gonzalez, quien también es director del doctorado de Biología Celular y Biomedicina de la USS. Los laboratorios están compuestos por los investigadores independientes Andrea Soza, Loreto Massardo, Patricia Burgos, Gonzalo Mardones, Jorge Cancino y Alfonso Gonzalez, y sus colaboradores los doctores Marcela Bravo, Claudia Metz, Claudia Oyanadel y Claudio Retamal, junto con investigadores de post-doctorado y estudiantes de doctorado y de pregrado.

Ampliando el conocimiento sobre el engranaje celular

Las actividades que desarrollan las células dependen en su mayor parte de una composición dinámica de la superficie celular que define sus interacciones con el medio y con otras células. La mayor parte de las enfermedades tienen como sustrato una falla en las funciones de la superficie celular y la mayor parte de los tratamientos tratan de reestablecer o inhibir sus funciones.

Las células eucariontes han desarrollado un complejo sistema de transporte de proteínas desde sus sitios de síntesis hacia la superficie celular y desde aquí hacia el interior de la célula, llamadas rutas secretorias y endocíticas, respectivamente. "Por esto es muy importante entender los mecanismos que definen qué moléculas, entre todas las que componen la célula, deben ubicarse en su superficie y cómo pueden cambiar o removerse", señala el doctor Alfonso González.

La ruta secretoria incluye compartimentos tales como el retículo endoplasmático, donde se sintetizan las proteínas que entran a la ruta secretoria, y el aparato de Golgi donde estas proteínas son procesadas. Este tráfico se basa en la formación de vehículos membranosos que transportan proteínas, lípidos y carbohidratos. La falla en estos mecanismos puede producir patologías tan diversas como Alzheimer o cáncer. Además, estas rutas son utilizadas por patógenos, como virus y bacterias, que se han adaptado para ingresar a las células utilizando en su beneficio estos procesos. La maquinaria que sostiene funcionando este sistema de transporte de moléculas todavía no se entiende completamente y es uno de los objetos principales de estudio en este Centro.

Tráfico y degradación de proteínas como blancos contra el cáncer

El laboratorio del doctor Gonzalo Mardones indaga la función aparato de Golgi en la intersección de las rutas secretoria y endocítica. Una de las proteínas del aparato de Golgi es la GOLPH3, cuya función es desconocida. Es interesante que los niveles de GOLPH3 se encuentran anormalmente elevados en una gran cantidad de cánceres y que al aumentar artificialmente sus niveles en células normales éstas se transforman en fenotipos tumorales. La investigación del Dr. Mardones muestra que GOLPH3 funciona uniéndose a enzimas del aparato de Golgi que procesan a las glico-proteínas modificando sus azúcares. "Hemos observado que al reducir experimentalmente los niveles de GOLPH3 disminuyen también todos los parámetros que caracterizan al fenotipo tumoral, incluyendo la proliferación y migración celular, mientras que aumenta la sensibilidad a drogas antitumorales, sugiriendo que puede ser un blanco terapéutico", afirma el investigador.

El cáncer también involucra un trastorno de los sistemas de degradación de proteínas. Las células cancerosas producen proteínas aberrantes que deben degradas para evitar su acumulación y toxicidad. Para esto, estas células aumentan la actividad de un complejo proteico llamado proteasoma encargado de la proteostasis. El proteasoma es, por lo tanto, un blanco terapéutico contra el cáncer. Es necesario conocer los detalles de su regulación para diseñar nuevas maneras de contrarestar su hiperactividad en las células tumorales.

Esta parte de la célula es el foco de la investigación que realiza la doctora Andrea Soza, quien intenta descubrir cómo una molécula llamada Galectina-8, que se encuentra sobre-expresada en muchos tumores, regula la función del proteasoma. Para ejercer su función, esta proteína que se especializa en unir los azucares que recubren la superficie celular y constituyen el código de glicanos, activa diferentes respuestas que dependen de la actividad del proteasoma. Estudios en los últimos años muestran que el código de glicanos se altera en las células tumorales. "Entender cómo este código controla diversos procesos celulares llevaría a una mejor comprensión del cáncer", dice la cientìfica.

Otro aspecto interesante de las proteínas es que se mueven desde un lado a otro de la célula siguiendo rutas establecidas, fenómeno conocido como el tráfico intracelular de proteínas. Este tráfico también se encuentra alterado en el cáncer. El laboratorio del doctor Alfonso González se ha dedicado durante mucho tiempo al estudio de las rutas que siguen las proteínas desde sus sitios de origen hasta la superficie celular, donde se localizan los receptores encargados de regular la proliferación y la migración celular, que pueden contribuir a producir cáncer o a hacerlo más maligno cuando sufren mutaciones genéticas. El investigador junto con sus colaboradores, las doctoras Andrea Soza, Claudia Metz, Claudia Oyanadel y Claudio Retamal han descubierto una manera de remover estos receptores de la superficie celular, haciendo que las células literalmente se los traguen por una vía de tráfico de proteínas que se llama endocitosis. "Estamos evaluando la posibilidad de utilizar este proceso como una nueva para estrategia para contrarrestar diversos cánceres donde los tratamientos clínicos que existen son inefectivos" explica el Dr. González.

Cuidando a las neuronas

Las enfermedades neurodegenerativas afectan a las neuronas y las diversas actividades que éstas controlan, como lo son el movimiento, la memoria, el aprendizaje, el equilibrio o las funciones vitales. Algunas de ellas son bastante conocidas, como el Parkinson o el Alzheimer, y otras no tanto, como es el caso de la enfermedad de Huntington. El doctor Jorge Cancino se ha encargado de estudiar y entender cómo funciona el sistema de transporte intracelular, y cómo este sistema de transporte se comunica e interactúa con diferentes módulos de una célula para mantener su correcto funcionamiento. El cientìfico explica que este sistema de control de transporte es como una especie de unidad operativa de control de tránsito y de comunicación con los diferentes organelos que componen una célula. "Esa comunicación puede ser manipulada y esperamos que también sea utilizada con fines terapéuticos", sentencia el investigador.

Dicha comunicación puede ser utilizada para tratar la enfermedad de Huntington a través de la regulación de la autofagia, proceso por el cual la célula degrada y recicla sus propios componentes, y de esta forma poder controlar los desechos biológicos o proteínas que causan los efectos de esta enfermedad. Esta idea ya ha sido aplicada a células manipuladas en el laboratorio, generando resultados positivos, por lo que el investigador está trabajando en generar fármacos que potencien y fortalezcan la comunicación intracelular con fines terapéuticos.

El Alzheimer, enfermedad que se caracteriza por la pérdida de memoria, es una patología que se desarrolla generalmente sobre los 60 años y que dentro de los próximos años se espera que crezca de forma importante. Si bien en un 5% de la población los síntomas se comienzan a notar en una edad temprana debido a causales genéticas, la mayoría de las veces el Alzheimer se produce por un envejecimiento celular, cuando el paciente ya está entrando a la tercera edad, período en que se producen desequilibrios en las proteínas de las neuronas, proceso conocido como proteostastis, que constituye el principal interés científico de la doctora Patricia Burgos.

"Las neuronas son células que no se multiplican, por eso el deterioro de su proteostasis es una señal potente de alerta en el organismo, porque si esa célula muere no se recambiará por otra", explica la científica que investiga las vías celulares que controlan este proceso. En particular, la doctora Burgos estudia los mecanismos que regulan la calidad de una proteína llamada APP, que da origen a dos moléculas tóxicas: su dominio C-terminal C99 y el péptido beta-amiloide. Ambas en grandes cantidades resultan nocivas para las neuronas y por esta razón hoy se busca reducir sus niveles en el cerebro. Lograr entender qué origina su incremento en neuronas ayudará a entender las causas del Alzheimer no genético. "Creemos que la causa es una falla más general en los mecanismos de control de calidad y en un desbalance de la proteostasis y si pudieramos conocer en detalle estos mecanismos podríamos contribuir a desarrollar terapias que eviten la muerte de neuronas en nuestros cerebros", comenta la investigadora.

Afinando la puntería contra el Lupus

Se estima que en Chile, cerca de 20 mil personas tienen Lupus, una enfermedad que afecta al sistema inmunológico, que es el encargado de proteger a nuestro cuerpo de invitados no deseados como lo son los virus y bacterias que causan enfermedades. En esta enfermedad, el sistema encargado de cuidar a nuestro cuerpo se descontrola y comienza a atacar al organismo pudiendo dañar articulaciones, piel, riñones, corazón, pulmones o cualquier otro órgano.

Los científicos del Centro investigan cómo es que los anticuerpos contra una proteína llamada Neuronal Surface P Antigen (NSPA), afecta a los pacientes con esta enfermedad. La NSPA es una proteína que todos tenemos en nuestro cuerpo, que fue descubierta hace 10 años atrás en el laboratorio de los doctores Alfonso González y Loreto Massardo, como una proteína reconocida por anticuerpos que en ese momento se asociaron a los raros casos de psicosis lúpica. Estudios más recientes mostraron que estos anticuerpos también se asocian a déficit cognitivo, que se expresa, por ejemplo, en la pèrdida de memoria, atención, o funciones ejecutivas, que pueden afectar hasta al 20 % de los pacientes con lupus. "Si entendemos el mecanismo por el cual estos anticuerpos afectan la función de distintas células podríamos bloquear sus efectos y tratar al paciente de manera más dirigida, apuntando a ese blanco específico", explica la doctora Massardo.

El conocimiento de estos anticuerpos contra la proteína NSPA y la presencia de esta proteína no solo en cerebro sino también en el riñón motivó a la doctora Loreto Massardo, junto a sus colaboradores los doctores González y Marcela Bravo-Zehnder, a explorar si estos anticuerpos también afectan al riñón, inflamándolo y de esta forma causando lesiones. Si se lograra entender mejor la forma en que los anticuerpos aquejan a este órgano se podría llegar a desarrollar tratamientos más específicos para esta enfermedad.

"Tenemos la esperanza que estas investigaciones contribuyan a aclarar aspectos todavía desconocidos del funcionamiento de la célula y de sus alteraciones en distintas enfermedades, y nos sirvan de base para poder visualizar nuevas formas de tratamiento", explica el doctor Gonzalez.